Il cancro invasione e metastasi molecolare e cellulare Perspective – Madame Curie Bioscience

Il cancro invasione e metastasi molecolare e cellulare Perspective - Madame Curie Bioscience

Tracey A. Martin. Lin Ye. Andrew J. Sanders. Jane Lane. e Wen Jiang G. *.

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Metastasi è la ragione principale per la mortalità risultante dei pazienti con cancro. Gli ultimi decenni hanno visto notevoli progressi nella comprensione delle basi molecolari e cellulari di questo processo letale di cancro. L’attuale articolo riassume alcuni dei progressi chiave in questo settore e discute il ruolo di giunzioni cellulari, adesioni cellulari, transizione epitelio-mesenchimale, Angiò e linfoangiogenesi e metastasi organo specifico.

introduzione

Una volta che le cellule tumorali acquisiscono la capacità di penetrare i tessuti circostanti, il processo di invasione è istigato da queste cellule mobili passano attraverso la membrana basale e la matrice extracellulare, progressione di intravasation come penetrazione linfatica o circolazione vascolare. Le cellule metastatiche poi viaggio attraverso il sistema circolatorio invadendo la membrana basale vascolare e matrice extracellulare nel processo di stravaso. In definitiva, queste cellule collegare in una nuova posizione e proliferare per produrre il tumore secondario. Concentrare gli sforzi di ricerca sull’identificazione e comprensione dei meccanismi interessate invasione delle cellule tumorali può limitare la progressione del tumore e, di conseguenza, una riduzione della mortalità per molti pazienti affetti da cancro. Qui di seguito, abbiamo riassunto alcuni dei recenti progressi in materia di adesione delle cellule, epiteliali di transizione mesenchimale, l’angiogenesi, linfoangiogenesi e le metastasi organo specifico nel cancro.

Il cancro invasione e metastasi: il ruolo di Cell Adhesion Molecole

Metastasi del cancro è la diffusione delle cellule tumorali di tessuti e organi al di là in cui il tumore ha avuto origine e la formazione di nuovi tumori (foci secondario e terziario) è il singolo evento che provoca la morte della maggior parte dei pazienti affetti da cancro. Al momento della diagnosi di cancro, almeno la metà dei pazienti già presenti metastasi clinicamente rilevabile. 1 Un numero maggiore di pazienti avrà anche micrometastasi che sarebbe al di là di tecniche di rilevamento convenzionali. Così, le metastasi è la maggior parte della vita evento minaccioso in pazienti con cancro. Il processo è composto da un numero di eventi sequenziali che deve essere completato in modo che la cellula tumorale di metastatizzare successo, la cosiddetta cascata metastatica. Questo processo contribuisce alla complessità del cancro come una malattia multiplex. Durante la cascata metastatica, i cambiamenti nella cellula-cellula e l’adesione cellula-matrice sono di fondamentale importanza. 2

La cascata metastatica è quindi dipendente dalla perdita di adesione tra le cellule, che provoca la dissociazione della cella dal tumore primario, e successivamente la capacità della cella per ottenere un fenotipo motile mediante modifiche nella cella di matrice di interazione.

giunzioni cellulari

Schemi mostrano la disposizione delle giunzioni cellula-cellula e le interazioni cellula-matrice.

Giunzioni strette (Tj)

Un numero crescente di studi hanno dimostrato che numerosi componenti TJ sono direttamente o indirettamente coinvolti nella progressione del cancro compreso ZO-1, ZO-2, Claudin-7, Claudin-1 e occludina. 25 Quando i tessuti umani e linee cellulari di cancro al seno sono stati amplificati per le regioni funzionali della occludina, tessuti tumorali ha mostrato segnali troncate e / o variante. C’era anche una notevole variazione nell’espressione di occludina nei 10 linee di cellule umane di cancro al seno indagati. Western Blotting dimostrato che le varianti del MCF-7 linee di cellule di cancro al seno umano MDA-MB-231 e non si adattavano i segnali Occludin attesi per cambiamenti dello stato di fosforilazione. Immunocolorazione ha mostrato livelli simile disparati di espressione. Ribozyme atterramento ha provocato un aumento di invasione, ridotta aderenza e ha ridotto significativamente le funzioni di TJ. analisi Q-RT-PCR di 124 tumorale e 33 di fondo tessuti del seno umano hanno dimostrato occludin ad essere significativamente ridotta nei pazienti con malattia metastatica. La colorazione immunoistochimica ha mostrato una diminuita espressione di occludina in sezioni tumorali. Questo studio ha dimostrato per la prima volta che occludina è differenzialmente espresso in tessuti tumorali del seno umano e linee cellulari. Questa perdita di espressione o aberranti ha ripercussioni evidenti per quanto riguarda l’importanza di occludina a mantenere l’integrità TJ nei tessuti del seno, 25 (Fig. 2). Altamente differenziate adenocarcinomi con ben sviluppato TJ forniscono una panoramica importante l’utilità di molecole TJ e sono possibili indicatori prognostici e obiettivi futuri per la terapia. Nel carcinoma mammario, ZO-1 ha dimostrato di essere ridotta nei tumori poco differenziati e correlato con l’aumento di grado e TNM (tumore-nodale) Stato. 30 Ci sono un numero rispettabile di rapporti che descrivono la disregolazione di proteine ​​transmembrana in tumori umani e in linee cellulari. Questo disregolazione può essere il risultato sia di up-regolazione e down-regulation di espressione, i cambiamenti epigenetici e cambiamenti di attivazione e posizione delle proteine.

L’espressione aberrante di Occludin nel carcinoma mammario umano. A mostra i dispersi figura intera trascrizione di occludina in linee cellulari di cancro al seno umano. B mostra l’espressione erronea regioni Occludin in MDA-MB-231 e MCF-7 cellule. atterramento di successo (più.)

Giunzioni aderenti (AJ)

AJ sono microdomini cellcell che garantiscono resistenza aderente e localizzano al lato basale del TJ 31 (Fig. 1). Le proteine ​​integrali di membrana del AJ sono della famiglia caderina, con E-caderina essendo più abbondante in epiteli e VE-caderina in endoteli (Fig. 1). Nectins si trovano anche in AJ degli epiteli. In epiteli polarizzata vertebrati, AJ è parte del complesso giunzionale tripartita localizzata in corrispondenza della zona juxtaluminal, che comprende il TJ, AJ, e desmosome allineato nell’ordine dall’estremità apicale della giunzione. 32 In questo tipo di epiteli, AJ specificamente è denominata cinghia adherens zonula o adesione, in quanto racchiude completamente le cellule insieme con il rivestimento F-actina, detta cinghia actina circonferenziale. 33 Gli AJs in altri tipi di cellule assumere diverse morfologie con l’AJ in cellule fibroblastic essere imprevedibile e discontinuo 34, mentre quelli nei neuroni sono organizzati in piccoli puncta come componente delle giunzioni sinaptiche. 35 Una delle principali funzioni di AJs è di mantenere l’associazione fisica tra le cellule, come discontinuità li induce allentamento dei contatti cellcell, portando a disorganizzazione architettura tissutale. 33

I cadherins classici o tipo mediano aderenza in corrispondenza delle giunzioni adesive adherens, cellcell o cellmatrix che sono collegati a microfilamenti. Tipo I caderine classiche sono composte da cinque tandem domini extracellulari caderina (CE1-EC5), un singolo dominio segmento transmembrana e una distinta, altamente conservato coda citoplasmatica che si lega specificamente catenine. 36 Oltre a caderina homophilic vincolante, è stato riportato che caderina è anche in grado di interazioni eterofili con numerose proteine ​​extracellulari ed intracellulari. La chiave per la loro attività adesivo è l’interazione tra la sequenza e submembrane proteine ​​placca catenina vincolante beta-catenina o placoglobina (beta-catenina), che formano il link al citoscheletro di actina. catenina si lega ad una breve regione vicino al terminale N di beta-catenina formando un legame stabile tra il complesso e il citoscheletro di actina. 36 Oltre a -, -, e beta-catenina, una quarta proteina catenina-like in grado di caderina vincolante, p120ctn, è emerso come un regolatore fondamentale della funzione caderina. 37 p120ctn stato originariamente identificato come un substrato per recettore tirosina chinasi e, come le altre molecole catenina, si lega direttamente al dominio citoplasmatico della caderina. 37

Nectins sono proteine ​​transmembrana che si trovano in entrambi TJ e AJ. In AJ, durante il processo di contatti cellcell primi, nectins prima si accumulano ai contatti, e poi cadherins li seguono, suggerendo che il primo può guidare quest’ultimo nel loro localizzazione giunzionale. interazione Nectin serve per il reclutamento di cadherins a eterotipica confini cellcell, che sono altrimenti distribuiti in tutta confini cellcell. 33 Così, nectins reclutare cadherins ai contatti sinaptici formati tra due domini distinti di neuroni dell’ippocampo, cioè assoni e dendriti, che esprimono nectin-1 e nectin-3, rispettivamente. 38 Così, nectins mostrano importante collaborazione con caderine classiche nel generare contatti cellcell eterotipica. 33

Dimostrato da tempo accumulato per puntare verso un ruolo pivitol per E-caderina e il complesso catenin nel controllo di dissociazione delle cellule tumorali e diffusione. Tumore invasione e metastasi, entrambe caratteristiche di malignità del tumore, spesso coincidono con la perdita di adesione cellula-cellula E-caderina-mediata. L’espressione di E-caderina, la molecola di adesione più abbondante in giunzioni adherens di epiteli, è downregulated nella maggior parte, se non tutti, i tumori epiteliali. 39 Diversi studi hanno dimostrato che la ricostituzione di un complesso di adesione E-caderina funzionale sopprime il fenotipo invasivo di molti tipi di cellule tumorali diverse. 40-42 Nel contesto di cancro, E-caderina è stato classificato come un soppressore del tumore, dato il suo ruolo essenziale nella formazione di opportune giunzioni intercellulari, e la sua down-regulation nel processo di transizione epitelio-mesenchimale (EMT) in progressione del tumore epiteliale .

desmosomi

Ci sono numerosi collegamenti tra il desmosome e la giunzione adherens. Una diminuzione dei livelli di proteina desmosomal placca, plakophilin3, porta ad una diminuzione della desmosome dimensioni e cellula-cellula adesione. Gosavi et al. 53 indagato se è necessaria plakophilin3 per desmosome formazione. Plakophilin3 atterramento cloni mostrava diminuita colorazione confine cella per più proteine ​​desmosomiali, rispetto ai controlli vettoriali, e non si formano desmosomes in un test di interruttore di calcio. Ulteriori analisi hanno dimostrato che plakophilin3, placoglobina ed E-caderina sono presenti al bordo della cella a basse concentrazioni di calcio. La perdita di una plakoglobin o E-caderina ha portato ad una diminuzione dei livelli di plakophilin3 e di altre proteine ​​desmosomiali al bordo della cella. I risultati qui riportati sono coerenti con il modello che plakoglobin ed E-caderina recluta plakophilin 3 al bordo della cella per avviare desmosome formazione. 53

Gap giunzioni (GJ)

GJ sono unici canali cellula-cellula che permettono la diffusione di piccole metaboliti, secondi messaggeri, ioni e altre molecole tra cellule adiacenti 31 (Fig. 1). comunicazione GJ è essenziale per la trasduzione elettrica, segnalazione e nutrizione. I canali possono essere aperti o chiusi, un processo altamente dinamico regolato a più livelli, con le proteine ​​integrali di membrana che formano questi canali nei vertebrati costituiscono il connessine di cui più di 20 membri della famiglia sono stati ora individuati negli esseri umani; connexin43 la connessina più abbondantemente espresso. 31 ZO-1 agisce come un ponteggio in GJ e reclute proteine ​​di segnalazione. Connessine sono anche noti per interagire con Occludin e anche formare complessi con auto e beta-catenina. 54

Le integrine e selectine

Ci sono prove accumulando per il ruolo di integrine e selectine in progressione del cancro di vari tipi di cancro, tra cui colon e carcinomi polmonari e melanomi. 57 Mentre le cellule tumorali selectina-mediata arresto e l’adesione contribuiscono alla metastasi, l’interazione integrina mediata da entrambe le cellule tumorali e l’ambiente circostante contribuiscono ulteriormente alla progressione del cancro.

Le integrine

Le integrine sono grandi e complessi glicoproteine ​​transmembrana che consistono di due catene distinte, e -subunits, che formano un eterodimero non covalente e si combinano per formare 24 uniche canonici / recettori. 57 Le integrine mediano l’adesione cellulare e si legano direttamente componenti della matrice extracellulare, come fibronectina, vitronectina, laminina, o collagene e forniscono ancoraggio per motilità cellulare e l’invasione. Le integrine mediano segnalazione bidirezionale in cui i segnali intracellulari inducono alterazioni nella conformazione. 57 Le integrine partecipano a molteplici processi cellulari, tra cui l’adesione cellulare, la migrazione, la proliferazione, la sopravvivenza e l’attivazione dei recettori del fattore di crescita. Come molti tumori umani provengono da cellule epiteliali, integrine espressi su cellule epiteliali sono generalmente presenti anche nelle cellule tumorali e quindi, integrine sono diventati collegato con la sopravvivenza del paziente e lo stato metastatico. Recenti studi hanno dimostrato che l’espressione di v integrine è alto nel cancro della prostata sottopopolazione di cellule staminali / progenitrici rispetto a più differenziate, precursori commessi. Van den Hoogen et al. 58 ha esaminato il ruolo funzionale di espressione del recettore v integrina nell’acquisizione di un fenotipo metastatico staminali / progenitrici nel cancro della prostata umana. atterramento Stabile di espressione integrina v in cellule tumorali della prostata PC-3M-PRO4 coinciso con una significativa diminuzione delle caratteristiche staminali / cellule progenitrici del cancro alla prostata (2 integrina, CD44, e ALDH (HI)) e diminuita espressione di geni associate all’invasione lumaca, Snail2, e Twist. In accordo con queste osservazioni, v-atterramento inibito fortemente le potenzialità clonogeniche e migratorie di cellule tumorali della prostata umana in vitro e significativamente diminuito tumorigenicità e la capacità metastatica in modelli preclinici di crescita ortotopica e metastasi ossee. Ciò indica che integrina v espressione è funzionalmente coinvolta nel mantenimento di un altamente migratorie, fenotipo cellulare mesenchimale, nonché l’acquisizione di un fenotipo staminali / progenitrici in cellule di cancro alla prostata umano con una capacità di metastasi-apertura. 58. 59

Lu et al. 59 hanno studiato l’espressione di osteopontina e integrina v (ITGAV, principale recettore della osteopontina) in laringe e carcinoma a cellule squamose e ipofaringea alcuna correlazione della quantità di espressione con il comportamento biologico del tumore. La quantità espressione di osteopontina e integrina v in carcinomi primari e metastatici è significativamente superiore nei tessuti normali. L’espressione di osteopontina e integrina v nel gruppo ben differenziato era significativamente più bassa rispetto a gruppi differenziati moderatamente e scarsamente; la quantità espressione di osteopontina e integrina v in gruppi con metastasi linfonodali era significativamente più alta rispetto ai gruppi senza metastasi linfonodali. Gli autori concludono che l’espressione di osteopontina e integrina v influenzato in modo significativo la differenziazione e metastasi della laringe e carcinoma a cellule squamose ipofaringea. Sovraespressione di entrambe le proteine ​​può aver contribuito alla invasione e metastasi della laringe e carcinoma a cellule squamose ipofaringea, e, quindi, entrambi possono avere valore come bersaglio per la chemioterapia in laringe e ipofaringea trattamento del carcinoma a cellule squamose. 59

selectine

Le selectine: E-selectina, P-selectina, e L-selectina sono molecole di adesione che sono cruciali per il legame dei leucociti all’endotelio vascolare in circolazione durante la risposta infiammatoria a lesioni o infezioni. prove accumulate indica che selectine regolano l’adesione delle cellule tumorali circolanti alle pareti dei vasi sanguigni. 60 Selectin leganti sono glicoproteine ​​transmembrana espresse sui leucociti e le cellule tumorali che promuovono le formazioni obbligazionari con selectine per mediare i processi e le selectine infiammatori e dei loro ligandi partecipare anche nella trasduzione del segnale per regolare diverse funzioni cellulari. 60

Interazioni cellula-matrice

Le integrine

Adesione Cellulare Molecole (CAM)

CD44

adesioni focali

Considerazioni cliniche

Epitelio-mesenchimali transizione

motilità delle cellule

Diverse molecole sono state identificate come aventi un ruolo importante da svolgere nei processi di segnalazione che portano alla motilità cellulare / migrazione, con la conseguente perdita di caratteristiche epiteliali e guadagno di un fenotipo mesenchimale migratoria e. Pertanto, l’acquisizione di un fenotipo di cellule mesenchimali come fornisce una delle principali caratteristiche di progressione metastatica della maggior parte dei carcinomi.

Meccanismi di EMT

Descrizione schematica di EMT / MET mostrando effettori di questi processi; dissociazione / associazione di cellula a cellula adesioni insieme con i marcatori caratteristici di entrambi cellule epiteliali o mesenchimali.

Avvio del processo di EMT comporta la perdita di adesioni cellula-cellula; attivazione di fattori di trascrizione; alterazioni nella espressione di specifiche proteine ​​di superficie cellulare; la riorganizzazione e l’espressione delle proteine ​​del citoscheletro; e la produzione di enzimi degradanti ECM. Di conseguenza, il corso di EMT comporta un cambiamento nella morfologia caratteristica e l’espressione genica modello di cellule epiteliali conseguente acquisizione di un mesenchimale caratteristica fenotipo migratorio. 81. 82

Progressione EMT

EMT Biomarkers

Un certo numero di marcatori sono stati trovati per essere indicatori utili per EMT (Tabella 1)..

Biomarcatori di EMT.

E-caderina

Fattori di trascrizione in EMT

Fattori EMT-Related

Proteina morfogenetica (BMP7)

Metalloproteinasi della matrice (MMP)

Le metalloproteinasi della matrice (MMP) sono una componente importante di invasione delle cellule in grado di degradare una serie di proteine ​​della matrice extracellulare che permette alle cellule tumorali di migrare e invadere. In epiteliale cancro ovarico TGF e EGF fungono da induttori di produzione MMP2 e migliorare la motilità cellulare, 114 mentre nel cancro al seno vi è un up-regulation di MMP9. 115

Proteine ​​epiteliale Lost in Neoplasia (Eplin)

La proteina del citoscheletro Eplin è stato identificato come una molecola chiave che collega il complesso caderina-catenina a F-actina e la stabilizzazione della Zona adherens in MDCK e cellule DLD-1. 118 è un incrocio actina collega proteina che raggruppa actina nelle cellule e stabilizza i filamenti del citoscheletro. In questo modo, proteine ​​Eplin inibisce la motilità cellulare, ed è stato trovato per essere downregulated in un certo numero di orale, della mammella e linee cellulari di cancro della prostata. espressione forzata del Eplin nella linea di cellule di cancro al seno EPLIN- negativo, MDA MB-231 ha dimostrato di ridurre la migrazione e l’invasione in queste cellule in modo da ridurre la loro aggressività. 119 Analogamente, la sovraespressione di Eplin nei risultati PC-3 di linee cellulari in una riduzione sia in vivo che in vitro potenziale di crescita insieme con una riduzione invasività delle cellule e la capacità di aderire alla matrice extracellulare. 120

Così, Eplin potrebbe essere visto di agire come un soppressore del tumore. Recentemente, la prova biochimica e funzionale ha esposto Eplin come un regolatore negativo di EMT e l’invasività nelle cellule tumorali della prostata. La prova è emerso per dimostrare che un down-regulation di Eplin sconvolge in modo significativo le strutture epiteliali, avvia actina citoscheletro rimodellamento attraverso il link Eplin tra i filamenti di actina e beta-catenina, colpisce profili di espressione genica esplicito e innesca un programma pro-EMT. 121

Angiogenesi e linfoangiogenesi in metastasi del cancro

Introduzione alla Angiogenesi e linfangiogenesi

Angiogenica e Lymphangiogenic Cascade

Il processo angiogenico è costituito da una complessa cascata multi-step, che è strettamente regolata attraverso l’equilibrio di una serie di fattori angiogenici pro- ed anti. Le cellule tumorali punta spesso questo equilibrio a favore della produzione dei vasi sanguigni attraverso la secrezione di fattori pro-angiogenici come riassunto nella fig. 4. La produzione di fattori angiogenici da un tessuto di origine o legano tumore e attivare le cellule endoteliali di un vaso sanguigno vicino. Dopo l’attivazione, le cellule endoteliali iniziano a produrre enzimi che degradano la membrana basale del vaso sanguigno creando minuscoli pori. Le cellule endoteliali poi proliferano e migrano attraverso questi pori, verso la sorgente angiogenico, un meccanismo che coinvolge una varietà di molecole di adesione per facilitare il movimento del nuovo vaso sanguigno verso la sorgente e anche la produzione di vari enzimi, come metalloproteinasi della matrice, in spuntano punta, per facilitare questo movimento attraverso la matrice estr-cellulare. Cellule endoteliali della nuova nave poi sottoposti ad una fase di formazione tubulo, dove queste cellule rotolo per formare un tubo come la struttura prima creazione di un ciclo vaso sanguigno tra la sorgente e la nave esistente. Infine, la stabilizzazione strutturale di questo ciclo è ottenuta attraverso il reclutamento di tipi di cellule accessorie, come le cellule muscolari lisce, fornendo supporto alla nave e permettendo il flusso di sangue alla fonte angiogenico. 125

Sintesi dei passaggi chiave coinvolte nella cascata angiogenica

fattori angiogenetici e lymphangiogenic chiave.

Potenziale terapeutico di angiogenesi e targeting linfoangiogenesi in metastasi del cancro

Mentre linfoangiogenesi e angiogenesi sono essenziali in numerosi processi fisiologici sono anche comunemente coinvolti in stati patologici, in particolare la progressione del cancro e metastasi.

L’angiogenesi e anti-angiogenesi Strategie in Cancro

Ci sono una serie di fattori che hanno dimostrato di migliorare l’angiogenesi, come fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e del fattore di crescita degli epatociti (HGF) e, data l’importanza della angiogenesi tumorale nel facilitare la crescita avanzata del tumore e la diffusione metastatica, la ricerca di un orientamento efficace dell’angiogenesi tumorale è stato un settore chiave di interesse nella comunità scientifica, impiegando diverse strategie di perturbare o bloccare la crescita di nuovi vasi sanguigni al tumore in via di sviluppo.

Dato il suo coinvolgimento nei processi di angiogenesi e progressione tumorale, inibitori al recettore tirosina chinasi cMet di HGF sono stati sviluppati come regimi di trattamento. Strategie come Foretinib, un inibitore delle chinasi orale targeting per una varietà di proteine ​​compreso CMET e il recettore VEGF sono stati sviluppati e sono stati valutati per la loro efficacia. 137

Linfoangiogenesi e Anti-linfoangiogenesi in Cancro

metastasi linfatiche sono comuni, con un certo numero di tumori prima metastasi ai linfonodi regionali. La determinazione del coinvolgimento dei linfonodi è un fattore importante nel determinare la natura aggressiva di un particolare cancro con metastasi linfatica comunemente essendo associato con una visione più povero paziente. 140 La ricerca scientifica, esaminando il ruolo di VEGF-C e D in modelli di topo ha dimostrato il potenziale di questi fattori per migliorare linfatici tumorali e promuovere la diffusione metastatica delle cellule tumorali. 141. 142 In linea con questo, una serie di studi recenti hanno riportato l’associazione dei fattori linfatici, quali VEGF-C e D e del recettore VEGFR3 con metastasi linfonodali e la sopravvivenza del paziente. 143-145 Presi insieme, questi studi sottolineano l’importanza di linfoangiogenesi tumore nella diffusione del cancro e la sopravvivenza e dimostrano il potenziale per terapie anti-linfatici, il targeting fattori quali VEGF-C, -D o il recettore VEGFR3, per limitare la diffusione del cancro e migliorare i tassi di sopravvivenza.

Organo Metastasi specifico

siti metastatici comune di alcuni tumori solidi.

Organo metastasi specifici da tumori primari.

Metastatici da golf, Percorsi e passaggi

In una fase iniziale, le cellule cancerose si limitano al sito principale ai confini di alcuni tessuti circostanti. Col progredire della malattia, alcune cellule tumorali, come il risultato di genetica / epigenetica predisposizione, ambientale interazione / stimolazione, e in effetti la combinazione di questi elementi, diventano più aggressivi e cominciano a violare struttura circostante. Queste cellule dovrebbero o direttamente invadere il tessuto circostante, o diffondere tramite linfatici e ematogene percorsi. invasione diretta può comportare la diffusione delle cellule tumorali ai tessuti circostanti e organi vicini. Ad esempio, l’invasione locale del cancro della prostata, può influenzare la nervi erettili, vescicole seminali, della vescica e del retto nelle vicinanze della prostata. I percorsi linfatici e vascolari differiscono da cancro al cancro in base ai loro siti primari, tuttavia, spesso determinano la diffusione sistemica di cellule tumorali in organi distanti, tra cui ossa, polmoni e fegato. Ad esempio, il drenaggio linfatico primario della prostata è attraverso il iliaca interna, perivescicali, iliaca esterna, otturatore, e nodi presacrali. Il drenaggio linfatico secondario comprende la inguinali, iliaca comune e nodi di par-aortica. Questi nodi sono posizioni pertanto principali quando si cerca per i coinvolti linfonodi positivi. Dalla fine del secolo scorso, una nuova tecnica, la dissezione del linfonodo sentinella è stato sviluppato e introdotto nella rilevazione, messa in scena e la gestione di coinvolgimento linfonodale nel cancro. Il rilevamento di un linfonodo sentinella positivo indica la necessità di un’ampia dissezione dei linfonodi durante l’intervento chirurgico.

Sia linfatica e la diffusione ematogena si verificano di frequente, anche durante le prime fasi della malattia, e sono visti in una vasta maggioranza dei pazienti che hanno un cancro avanzato. Per determinare se la diffusione sistemica ‘verificato’ o non è un argomento molto controverso, una conclusione di cui è dipendente da una vasta gamma di fattori, dal tipo di campioni da testare, posizione e ora del campionamento, tecniche per individuare le cellule tumorali, per l’interpretazione della presenza di cellule tumorali o di una cellula tumorale in un campione. Tuttavia, cervello, ossa, polmoni e il fegato sono le più principali siti ematogene da alcuni tumori solidi. 152-155

regolatori metastasi

“semi” e diafonia ‘suolo’ tra le cellule tumorali e il microambiente durante metastasi ossee

La questione del perché l’osso è il sito metastatico più preferito di alcuni tumori solidi (seno, prostata e cancro del polmone) ha suscitato forte interesse. Si potrebbe prima contemplare le caratteristiche anatomiche degli organi in siti primari. L’afflusso di sangue agli organi può fornire una scorciatoia per la diffusione ematogena delle cellule tumorali dal tumore primario ad alcune ossa. Ad esempio, una ricca plesso venoso circonda la prostata e si collega al drenaggio venoso della colonna vertebrale: questa raccolta di vene (plesso di Batson) è potenzialmente uno dei motivi per cui le metastasi vertebrali lombosacrali sono comuni nel cancro avanzato della prostata. 163 Tuttavia, la spiegazione anatomica non è in grado di spiegare il motivo per cui l’altro scheletro assiale, cranio e costole possono anche essere coinvolti nella metastasi ossee di cancro alla prostata.

Conclusione

Metastasi, la principale causa di mortalità nei pazienti con cancro, sta ricevendo sempre maggiore attenzione sia nella ricerca Scientfic e clinica. Eppure, i meccanismi sono ancora poco chiare e metodi di lotta contro le metastasi rimangono limitati. E ‘comunque piacevole per osservare alcune delle più importanti progressi in questo settore vitale della ricerca sul cancro. Con la crescente conoscenza di espressione genica, comportamento cellulare, eventi biologici nei percorsi diffusione delle cellule tumorali, ora ci sono nuove prospettive di prendere alcune delle osservazioni nella diagnosi, la prognosi e il trattamento della malattia metastatica. Ad esempio, le nuove conoscenze sulla funzione di barriera e permeabilità paracelluar può permettere di elaborare nuovi direzione nel controllo delle cellule tumorali trepassing e l’entrata in tessuti e organi di destinazione. Nuovi biomarcatori in settori come epiteliale di transtion mesenchimale offrono nuove opportunità a metodi predittivi del potenziale metastatico di un tumore primario e il nuovo bersaglio per la terapia. L’angiogenesi è già stata una zona fruttuosa in nuove terapie e la diffusione specifico organo di un tumore solido può consentire nuovo metodo di rilevazione e un nuovo modo di colpire le cellule tumorali metastatiche. Anche se enormi sfide rimangono, si prevede che queste linee di ricerca saranno costantemente trovare la loro nella pratica clinica.

Riconoscimento

Gli autori desiderano ringraziare la Ricerca sul Cancro del Galles, la Fondazione Hung Albert, la Breast Cancer Foundation Speranza, e la Welsh Assembly Government per sostenere il loro lavoro.

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